Négy év telt el. A Nincs hazaút végén Pókember (Tom Holland) a magányt választotta. Önként, a világ érdekében kitörölte magát az emberek emlékezetéből és ezzel lemondott a szerelméről (Zendaya) meg a jó barátjáról (Jacob Batalon) is. Magányos felnőttéletet él. New York már nem ismeri a nevét, csak élvezi áldásos működését: hiszen ő folytatja a bűn üldözését – és már nincs semmi más dolga, főállású Pókember lett. Mégis egyre többször van rá szükség. A ránehezedő nyomás különös változásokat indít be a testében, és végül odáig fajul, hogy már a létezését fenyegeti. Éppen akkor, amikor egészen újfajta bűncselekmények kezdenek terjedni a városban, és neki élete legnagyobb ki hívásával kellene szembenéznie. Az egész világon nézettségi és bevételi rekordokat döntő, legendássá vált Pókember – Nincs hazaút után új fejezet kezdődik Peter Parker életében, amelyben az összes ismert, kedves szereplő (Tom Holland, Zendaya, Jacob Batalon) visszatér, és csatlakozik hozzájuk néhány vadonatúj… barát vagy ellenség.